Trans Isrib
Cas No.: 1597403-47-8
Co to jest Trans Isrib?
Trans Isrib (N,N’-trans-1,4-cykloheksanodiylbis[2-(4-chlorofenoksy)acetamid]) określany jest jako zintegrowany inhibitor odpowiedzi na stres (Integrated Stress Response Inhibitor). W literaturze może być także określany jako Isrib (izomer trans) lub trans-N,N′-(Cyclohexane-1,4-diyl)bis(2-(4-chlorophenoxy)acetamide, trans-N,N′-1,4-Cyclohexanediylbis[2-(4-chlorophenoxy)-acetamide. Ten izomer wykazuje nawet 100-krotnie silniejsze działanie niż izomer cis.
Zastosowanie Trans Isrib
Związek Trans Isrib może być stosowany w celu poprawy pamięci, funkcji poznawczych. Może poprawiać zintegrowaną odpowiedź organizmu na stres, a także zapobiegać spadkowi syntezy białek. Związek cechuje się doskonałymi właściwościami farmakokinetycznymi, dlatego szybko wchłania się do krwi i przenika barierę krew-mózg, podobnie jak L-dopa.
Mechanizm działania
Związek Isrib zapewnia odpowiednie interakcje między eIF2α i eIF2B, w konsekwencji redukując skutki fosforylacji eIF2α. Co to oznacza? Wiadomo, że podczas reakcji stresowej lub bólowej dochodzi do zablokowania białka eIF2 alpha. Jest to białko niezbędne w procesie syntezy innych białek, w związku z tym zaburzenia w poziomie tego związku powiązano m. in. z chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera czy choroba Parkinsona. Ponadto zablokowaniu białka eIF2 alpha towarzyszy m. in. zablokowanie wspomnień i pogorszenie zdolności umysłowych.
Związek Isrib umożliwia odwrócenie hamującego wpływu stresu na aktywność białka eIF2 alpha. Po pierwsze – u zwierząt, którym podawano ten związek, zaobserwowano lepszą percepcję nieprzyjemnych bodźców oraz znaczną poprawę funkcji umysłowych. Po drugie – w badaniach na zwierzętach wykazano także, że Isrib może przywrócić funkcje pamięci po pourazowym uszkodzeniu mózgu.
Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że kompozycja związków: Trans Isrib, Emricasan oraz Chroman-1 i poliamin (kombinację tą określono mianem CEPT) promuje przeżycie pluripotencjalnych komórek macierzystych. Są to wyjątkowe komórki, ponieważ mogą ulec przekształceniu do każdej dowolnej komórki organizmu.
Referencje:
- Sekine Y, Zyryanova A, Crespillo-Casado A, Fischer PM, Harding HP, Ron D. Stress responses. Mutations in a translation initiation factor identify the target of a memory-enhancing compound. Science. 2015 May 29;348(6238):1027-30; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4538794/
- Sidrauski C, Acosta-Alvear D, Khoutorsky A, Vedantham P, Hearn BR, Li H, Gamache K, Gallagher CM, Ang KK, Wilson C, Okreglak V, Ashkenazi A, Hann B, Nader K, Arkin MR, Renslo AR, Sonenberg N, Walter P. Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. Elife. 2013 May 28;2:e00498; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3667625/
- Chen Y, Tristan CA, Chen L, Jovanovic VM, Malley C, Chu PH, Ryu S, Deng T, Ormanoglu P, Tao D, Fang Y, Slamecka J, Hong H, LeClair CA, Michael S, Austin CP, Simeonov A, Singeç I. A versatile polypharmacology platform promotes cytoprotection and viability of human pluripotent and differentiated cells. Nat Methods. 2021 May;18(5):528-541; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8314867/
- Anand AA, Walter P. Structural insights into ISRIB, a memory-enhancing inhibitor of the integrated stress response. FEBS J. 2020 Jan;287(2):239-245; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31550413/